De fires tegn ... mord, forsvinning, rikdom og hevn En tykk tåke har lagt seg som et slør over Londons gater. Menneskene oppholder seg innendørs og i Baker Street nr. 221 B har Sherlock Holmes sunket inn i melankolien, tapt bak en døs av lett kokainrus.

Holmes' tungsinn slår så vidt sprekker da en vakker, men fortvilet ung dame ringer på døren. Hun har en gripende historie å berette. Hennes navn er Mary Morstan, sier hun, og for ti år siden forsvant hennes far. Han ga aldri mer lyd fra seg igjen. Men de siste seks årene har Mary fått en kostbar gave hvert år - en vakker perle. Nå har hun fått en invitasjon fra sin hemmelige velgjører, og Mary vil ha med seg Holmes og dr. Watson når hun møter mannen.

Det de ikke vet, er at to andre mennesker også deltar i jakten på Marys mystiske velgjører: en hevntørstig mann med trebein, og hans kompanjong - et nådeløst menneske hvis respekt for menneskeliv er ikke-eksisterende, og som ikke skyr noe for å nå sine mål.