Pandemic Hot Zone er en hurtigere og mer kompakt versjon av det kjente spillet Pandemic. Spillerne samarbeider for å oppdage en kur for å bekjempe tre dødelige sykdommer som sprer seg gjennom Nord Amerika. Reis til forskjellige byer i USA for å behandle den lokale befolkningen, forhindre utbrudd og dele forskning med dine medspillere. Klarer dere å finne en kur før det er for sent?